Melodi ve Neşeli Notalar, İstanbul'un farklı kısımlarından enstrüman dostlarıyla bir müzik grubu kurmaya çalışan Melodi ve Efe'nin hikayesini konu ediyor. İstanbul’da okuyan iki yakın arkadaş Melodi ve Efe, çok sevdikleri müzik öğretmenlerinin okuldan ayrılacağını öğrenince büyük bir üzüntü yaşar. Öğretmenlerini geri getirebilmenin tek yolunun Büyük İstanbul Müzik Yarışması’nı kazanmak olduğuna inanan ikili, umutlarını bu büyük hedefe bağlar. Melodi, İstanbul Boğazı kıyısında tanıştığı sevimli davul Damdam ile birlikte sıra dışı bir müzik grubu kurar. Kadıköy İskelesi’nden klarnet, Karaköy’den saz ve Taksim Meydanı’ndan ekibe katılan diğer enstrümanlarla grup tamamlanırken, İstanbul’un büyülü atmosferi bu renkli yolculuğa eşlik eder. Ancak şehrin karanlık yüzünü temsil eden Liza, grubun en önemli üyesi olan kanunu kaçırınca her şey beklenmedik bir hal alır. Melodi, Efe ve Damdam, İstanbul’un tarihi sokaklarında geçen bu heyecan dolu macerada hem kayıp enstrümanı kurtarmak hem de yarışmayı kazanarak öğretmenlerini geri getirmek için zamana karşı mücadele eder.